Colesterol
Resumo (colesterol/hipercolesterolemia)
O colesterol é necessário para o nosso corpo, pois faz parte da parede celular e da produção de hormônios. No entanto, o excesso de colesterol, chamado hipercolesterolemia pode levar à formação da placa de aterosclerose (depósito de glóbulos de gordura e células brancas) nos vasos sanguíneos. A má circulação aumenta o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, sendo, portando, um risco à vida do paciente. Esses problemas podem não levar à morte do paciente, mas pode deixar sequelas permanentes.
As causas de colesterol elevado são diversas. Eles podem ser genética (hiperlipidemia familiar), ou provenientes de uma dieta inadequada ou um modo de vida não saudável: sedentarismo, estresse, etc. O colesterol elevado é uma silenciosa, tais como a hipertensão ou diabetes: três doenças graves que podem levar a riscos cardiovasculares. Os níveis elevados de colesterol não provocam qualquer dor ou sintomas durante muitos anos, e a deposição de gordura é lenta nos vasos sanguíneos. Dependendo de onde está a deposição de gordura, o paciente vai ter sintomas de angina no peito, caso os vasos do coração (artérias coronárias) sejam afetados.
O diagnóstico médico é feito através de exame de sangue. O médico irá medir o colesterol total, mas também detalhar os vários componentes insolúveis do colesterol transportados por proteínas. As proteínas que transportam colesterol do fígado para os órgãos são as LDLs (Lipoproteína de Baixa Densidade). Quando os níveis de LDL estão altos (mau colesterol), pode haver deposição sobre as paredes dos vasos sanguíneos. Estudos científicos têm demonstrado que a alta concentração de LDL é um fator de risco para doenças cardiovasculares.
Proteínas que transportam o colesterol dos órgãos para o fígado são chamadas de HDL (Lipoproteína de Alta Densidade). Muitas vezes falamos de proteínas de limpeza dos vasos sanguíneos de colesterol. O HDL é também chamado de “colesterol bom”. No entanto, estudos recentes sugerem que a HDL não teria qualquer efeito real sobre a proteção sobre o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
As principais complicações da hiperlipidemia são infarto do miocárdio (ataque cardíaco), acidente vascular cerebral (ataque cerebral). Essas complicações podem ser fatais ou severamente debilitante.
Existem muitos tratamentos contra a hipercolesterolemia. Estes incluem as estatinas, fibratos, ácido nicotínico, as resinas de permuta iônica. Mas antes de prescrever esses medicamentos, o médico geralmente pede para o paciente melhorar seu estilo de vida, comer de forma mais saudável e praticar atividade física regularmente.
As estatinas são conhecidas por terem efeitos colaterais, tais como miopatia, muitas vezes reforçados quando se toma macrolídio (antibiótico) concomitante, por exemplo. Assim, muitas pessoas têm se voltado para a medicina alternativa, tomando remédios à base de plantas, tais como alho, linhaça, aveia, psyllium ou levedura de arroz vermelho. É importante tomar estes remédios naturais sob orientação do seu médico.
É possível evitar níveis elevados de colesterol prestando atenção à sua dieta. Embora as gorduras sejam importantes para o nosso corpo, o excesso pode ser perigoso e causar acidentes cardiovasculares. Portanto, evite gorduras escondidas e realize exercícios regularmente.
Definição
O colesterol é uma molécula de gordura essencial para o bom funcionamento do corpo, que desempenha um papel importante na construção da membrana celular e na produção de hormônios.
No entanto, o colesterol elevado ou hipercolesterolemia (mais precisamente chamado hiperlipoproteinemia porque o colesterol é altamente ligado às proteínas do transporte) pode ser fatal em longo prazo, pois pode causar a formação de coágulos que entopem as artérias e causar a doença cardiovascular grave (por exemplo, infarto do miocárdio).
A condição não apresenta sintomas sentidos em curto prazo (o risco é geralmente a médio ou longo prazo), o que faz com que seja uma doença a ser verificada regularmente pelo seu médico com um exame de sangue. Portanto, o colesterol causa complicações quando está elevado, sendo que sua presença em quantidades ideais não é prejudicial. É tudo uma questão de equilíbrio.
Mais informações úteis sobre o colesterol
– O colesterol é uma substância vital para o corpo, aqui estão alguns exemplos: dá estrutura à célula através da intercalação com a membrana celular, está envolvido na síntese de muitas hormônios (cortisona, hormônios sexuais etc) desempenha um papel importante na digestão de gorduras (na bile) na construção de ossos (vitamina D), dentre outros.
– O colesterol pode ser produzido pelas nossas próprias células (80%), fala-se de vias endógenas. Muita desta produção ocorre no fígado e até 2 gramas por dia podem ser produzidos por esta via. Mas o colesterol também podem ser fornecido pela alimentação de produtos de origem animal (20%), sendo essa a via exógena. Assim, o excesso de consumo de colesterol através da dieta facilmente eleva os níveis de colesterol, pois há uma adição ao que é produzido endogenamente, resultando em risco aumentado de complicações cardiovasculares.
– Colesterol é excretado na bile, mas em grande parte é subsequentemente reabsorvido. Este processo é chamado de: ciclo entero-hepático.
– O colesterol se liga às proteínas do plasma, também chamadas proteínas de transporte que circulam no sistema vascular (sangue), isto porque o colesterol não é solúvel no sangue (daí a sua ligação a proteínas de transporte). Existem 3 tipos de lipoproteínas, classificadas de acordo com a sua densidade: VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), LDL (lipoproteína de baixa densidade) e HDL (lipoproteína de alta densidade). Os dois últimos tipos desempenham um papel importante clinicamente. O LDL, também chamado de “mau colesterol”, é uma lipoproteína que faz com que o colesterol vá para os tecidos, e pode ser responsável por entupimento das artérias e levar a aterosclerose.
Todavia, segundo um estudo da Universidade de Maryland publicado em 10 de maio de 2016, na revista especializada Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes um HDL elevado, tomado independentemente dos valores do LDL e das triglicérides (TG), não aparenta ser capaz de indicar de modo sistemático uma redução do risco cardiovascular. Após analisar dados de coorte com mais de 3.500 pessoas, coletados durante cerca de 25 anos, este estudo sugere que para se avaliar o risco cardíaco, as taxas de LDL e TG são mais importantes que a medição isolada do HDL.
Epidemiologia
No Brasil, estima-se que 40 milhões de pessoas sofram de colesterol alto ou hiperlipidemia. Estes dados se referem a pessoas com níveis elevados de colesterol ligado a causas exógenas. No que diz respeito às pessoas com níveis elevados de colesterol devido à produção endógena (doença hereditária), estima-se que 1 a cada 500 sejam afetadas.
Cerca de 300 mil pessoas morrem todo ano no Brasil devido a problemas cardíacos, sendo que muitos deles estão relacionados às altas taxas de colesterol.
Causas
As causas de níveis elevados de colesterol (especialmente LDL) podem ser:
– Causa hereditária ou genética, o corpo produz naturalmente muito colesterol. Quando o colesterol é muito alto, devido ao excesso de produção endógena, a condição é chamada de hiperlipidemia familiar. Isto é devido à transmissão de um gene alterado, transmitido por um dos pais ou ambos. Se o gene é transmitido por apenas um dos pais, o colesterol pode ser 2-3 vezes superior ao normal. No entanto, quando a transmissão de hiperlipidemia familiar é causada por ambos os pais, o colesterol pode estar elevado em até 6 vezes.
– Alimentação (com muita gordura saturada).
As gorduras são importantes para o corpo como fonte de energia para o seu funcionamento, Entretanto, o excesso de gordura favorece o deposito e aparecimento da aterosclerose.
Existem diferenças entre as gorduras saturadas e gorduras insaturadas. As gorduras saturadas são encontradas principalmente nas gorduras de origem animal e aumentam o nível do LDL (conhecido como mau colesterol). Este não é o caso da gordura insaturada, presentes nas gorduras vegetais, que é responsável por baixar o teor de LDL e elevar o HDL (conhecido como bom colesterol).
De acordo com as autoridades norte-americanas do Ministério da Agricultura e Saúde, que se comunicaram sobre isto em fevereiro de 2015, alimentos ricos em colesterol não aumentam os níveis de colesterol no sangue. De acordo com um funcionário sênior americano do departamento de agricultura explicando a mudança nas recomendações, não haveria relação entre o colesterol dos alimentos e o do sangue humano (colesterolemia). Portanto no futuro, alimentos vendidos nos Estados Unidos já não devem conter avisos indicando um alto teor de colesterol. No entanto, as gorduras saturadas podem aumentar os níveis de colesterol no sangue (colesterolemia).
– Fatores relacionados ao estilo de vida: excesso de peso, hipertensão, sedentarismo, tabagismo, diabetes, etc.
– Multifatorial: todos ligados a fatores genéticos e estilo de vida.
Grupos de risco
As pessoas que podem sofrer de hiperlipidemia (colesterol alto no sangue) são os seguintes:
1. Ou uma pessoa cujos pais sofrem de hiperlipidemia familiar. A hiperlipidemia familiar é uma desordem genética que causa a produção endógena elevada de colesterol por um fator de 2 a 8 vezes maior que o colesterol no sangue normal.
2. Pessoas que consomem uma grande quantidade de gordura animal, em detrimento de gorduras vegetais. Gorduras de origem animal contêm mais gorduras saturadas, que aumentam o nível de colesterol no sangue e podem obstruir as artérias. É importante saber quais são gorduras contidas nos alimentos. Alimentos ricos em gorduras saturadas incluem carnes, pratos preparados contendo molhos, batatas fritas, amendoins, dentre outros. Por exemplo, um pacote de amendoim de 200g contém 18 colheres de chá de gordura saturada ou cerca de 90 gramas. No entanto, a necessidade diária de gordura para um adulto é de cerca de 60-70 gramas. Aqui podemos ver que a necessidade ingestão é muito além da necessidade diária, e esse excesso é prejudicial à saúde.
3. Pessoas sedentárias. Pessoas sedentárias não usam a energia fornecida por gorduras. As gorduras são consumidas pelo organismo para fornecer energia quando você pratica exercício físico de intensidade moderada, por tempo suficiente. Portanto, recomenda-se realizar pelo menos duas vezes por semana atividade física que eleve a frequência cardíaca por pelo menos 1:30h. As gorduras não utilizadas são armazenadas no corpo e podem elevar o colesterol.
Sintomas
Uma pessoa com colesterol elevado não tem sintomas por muitos anos, até que a deposição de colesterol nas artérias sejam suficiente para obstruir e causar complicações potencialmente fatais ou muito debilitantes. A ausência de sintomas pode tornar mais difícil estabelecer um tratamento, porque a pessoa não sabe que está doente. O diagnóstico de colesterol alto é muitas vezes feito por acaso, durante um exame médico geral.
Dependendo da localização da placa aterosclerótica (depósitos de colesterol e de glóbulos brancos), os sintomas são diferentes, dependendo do órgão afetado. Quando as artérias do coração estão bloqueadas (artérias coronárias), o paciente vai sentir pressão no peito, chamada angina. A principal complicação que pode ocorrer é um infarto do miocárdio (ataque cardíaco).
Quando as artérias do cérebro que são afetadas, a pessoa pode sofrer de acidente vascular cerebral (AVC ou derrame). Confusão mental aparece seguida por perda de consciência e morte.
Quando as artérias dos rins são afetadas, os pacientes sofrem de alta hipertensão difícil de ser tratada e insuficiência renal. Nesse caso, eles devem ser dialisados (este tratamento é doloroso e muito caro) enquanto espera por um transplante de rim.
Pessoas com sintomas de hiperlipidemia familiar podem precisar de mais atenção, porque os seus níveis de colesterol no sangue podem ser 2-8 vezes mais elevados do que a taxa normal. No entanto, o depósito é também ao longo de muitos anos. Assim, os sintomas também levarão vários anos para aparecer.
Os sintomas podem aparecer da seguinte forma:
– Xantomas (pequenos nódulos amarelados constituídos por depósitos de colesterol) na pele.
– Xantelasma (manchas amareladas nas pálpebras).
– Círculo amarelo ao redor da íris do olho.
Prevenção primária ou secundária
Na medicina, distinguimos prevenção primária de prevenção secundária quando se fala de hipercolesterolemia. A prevenção primária é indicada para pacientes que não sofreram de nenhum infarto ou AVC, e a secundária aplica-se ao paciente que tenha sofrido de um evento cardiovascular, como um ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, angina de peito, etc.
Os tratamentos contra o colesterol são especialmente indicado nos casos de prevenção secundária, mas também podem ser receitados para a prevenção primária, especialmente no caso de colesterol elevado (LDL, triglicerídeos) ou outros fatores de risco.
Diagnóstico
O diagnóstico de colesterol elevado é somente feito através de exame de sangue colhido durante uma verificação geral de saúde, pois esta doença é assintomática, pelo menos em seus estágios iniciais. (Os sintomas aparecem depois de vários anos).
Perfil lipídico
Não é mais necessário estar em jejum, como era o caso há um tempo, para medir as taxas de lipídeos no sangue com o colesterol (ex. LDL). Esta afirmação veio através de um comunicado à impressa da Sociedade Europeia de Cardiologia durante uma conferência realizada em Roma em agosto de 2016, os resultados para medida dos níveis lipídicos sem jejum ou em jejum demonstraram-se idêntico. Em outras palavras, de acordo com novas descobertas científicas alimentos não afetam o perfil lipídico.
Complicações
Dependendo do seu LDL, podem existir os seguintes riscos:
– Infarto do miocárdio sintoma relacionado à aterosclerose*.
– AVC (acidente vascular cerebral), associado com a aterosclerose*.
– A insuficiência renal, hipertensão, associada com a aterosclerose*.
– Problemas com a coagulação.
Essas complicações podem levar à morte do paciente ou uma grave deterioração da qualidade quando o infarto ou AVC deixam sequelas.
Note que os médicos falam sobre o colesterol alto quando os níveis totais estão acima de 6,5 mmol / L ou o LDL (colesterol ruim) é maior do que 4,5 mmol / L.
Com base em fatores de risco existentes (história familiar, história pessoal, diabetes do tipo 2, hipertensão), o seu médico poderá preferir reduzir ainda mais o seu colesterol total e LDL.
Esta informação é meramente informativa e pode variar de um ano para outro, pergunte ao seu médico para obter mais informações.
Tratamentos
O tratamento da hipercolesterolemia (nomeado cientificamente e mais precisamente hiperlipoproteinemia) é baseado no uso de hipolipemiantes. A terapia pode variar de pessoa para pessoa, somente um(a) médico(a) pode fazer um diagnóstico preciso e prescrever os medicamentos corretos. Aqui está, no entanto, um resumo do tratamento geralmente aplicado.
Modificação do estilo de vida
A primeira medida (se a hipercolesterolemia estiver relacionada ao estilo de vida, ou seja, não genética) a ser tomada: mudança no estilo de vida, monitorando a alimentação através de uma dieta.
Medicamentos
Na segunda medida, se a primeira medida (tentada por cerca de 3 meses) não funcionar, será necessário utilizar medicamentos:
– As estatinas (inibidores da HMGCoA redutase) como a atorvastatina, a sinvastatina, a pravastatina, a rosuvastatina, etc. As estatinas atuam principalmente contra a hipercolesterolemia (nível elevado de colesterol) e, em menor grau, contra a hipertrigliceridemia (nível elevado de triglicerídeos).
Aqui você encontra mais informações sobre as estatinas.
Observações:
As estatinas são, de longe, os medicamentos mais utilizados na hipercolesterolemia, especialmente em casos de LDL alto. No entanto, como às vezes levam a efeitos colaterais (por exemplo, dores musculares), existem alternativas eficazes, como as mencionadas abaixo.
– Os fibratos. Nesta classe de medicamentos, encontramos o bezafibrato (Cedur® retard), o fenofibrato (Lipanthyl®) e o gemfibrozil (Gevilon®).
Observação: os fibratos atuam principalmente contra a hipertrigliceridemia (nível elevado de triglicerídeos, nos VLDL). A influência sobre o LDL (colesterol) é mais modesta.
– O ácido nicotínico e seus derivados: ácido nicotínico e acipimox (Olbetam®).
– As resinas de troca de íons ou resinas que se ligam aos ácidos biliares (em inglês: bile-acid-binding resins). Por exemplo, colestiramina (Quantalan®), colestipol (Colestid), resina poliestirenolica aniônica forte (Ipocol® Divistyramine). O fígado usa o colesterol para produzir ácidos biliares, necessários para a digestão. Esses medicamentos reduzem o colesterol afetando a produção de ácidos biliares.
– A ezetimiba (em inglês: ezetimibe), sozinha ou em combinação com uma estatina (por exemplo, ezetimiba-sinvastatina). A ezetimiba reduz a absorção do colesterol ingerido pelo trato digestivo. A ezetimiba é uma molécula útil para pessoas que não toleram as estatinas. Este medicamento é tomado uma vez ao dia, com ou sem comida. Foi demonstrado que a ezetimiba reduz o risco de ataque cardíaco (infarto do miocárdio) recorrente, acidente vascular cerebral (AVC) e morte por doença cardíaca quando adicionada a uma estatina em pacientes que recentemente sofreram uma síndrome coronariana aguda, de acordo com a Mayo Clinic.
– Os inibidores de PCSK9: alirocumabe (Praluent®), evolocumabe (Repatha®), inclisirano (Leqvio®).
Essas injeções podem ajudar o fígado a absorver mais colesterol LDL, reduzindo a quantidade de colesterol no sangue1.
Desde 2015, nos Estados Unidos e na Europa, essa classe de medicamentos chamados de inibidores de PCSK9 (uma enzima) foi lançada no mercado. Esses medicamentos, que são anticorpos monoclonais, podem reduzir o LDL em até 60%. Os inibidores de PCSK9 são indicados principalmente quando as estatinas ou outros hipolipemiantes não têm efeito ou quando o paciente sofre de efeitos colaterais causados por estatinas, como dores musculares. Os inibidores de PCSK9 também são especialmente indicados na hipercolesterolemia familiar (em inglês: familial hypercholesterolemia).
Encontramos as seguintes moléculas nesta classe de medicamentos: o evolocumabe (marca registrada nos Estados Unidos: Repatha®) e o alirocumabe (marca registrada nos Estados Unidos: Praluent®). Esses medicamentos são tomados na forma injetável geralmente a cada 2 a 4 semanas.
Segundo um artigo do Wall Street Journal publicado em 20 de junho de 2017, esses medicamentos são muito caros.
O inclisirano (Leqvio®) é um pequeno ARN interferente direcionado ao ARN do PCSK9 usado contra hipercolesterolemia, este medicamento é administrado 2 vezes por ano2.
– Os inibidores da ATP citrato liase: ácido bempedoico (Nilemdo®).
O ácido bempedoico, uma molécula disponível principalmente nos Estados Unidos que reduz o nível de LDL e o colesterol total. O ácido bempedoico é um medicamento administrado por via oral uma vez ao dia. Ele age bloqueando as vias de síntese que permitem o desenvolvimento do colesterol, mas em um estágio diferente das estatinas. O ácido bempedoico é um inibidor da ATP citrato liase com ação inibitória sobre a síntese de colesterol. Foi demonstrado que o ácido bempedoico reduz o LDL em cerca de 15% nos pacientes estudados em ensaios clínicos3. O ácido bempedoico é administrado em conjunto com uma estatina ou outros medicamentos hipocolesterolêmicos se a dose mais alta de estatina tolerada por uma pessoa não reduzir suficientemente o nível de colesterol no sangue (colesteolemia)
Preparação composta:
Nos Estados Unidos, o Nexlizet contém 180 mg de ácido bempedoico e 10 mg de ezetimiba. A dose é de 1 comprimido por dia, independentemente das refeições. Este medicamento é destinado ao tratamento de hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular aterosclerótica manifestada em adultos, quando as metas de LDL não são alcançadas com a dose máxima tolerada de estatina associada a ezetimiba ou ácido bempedoico, ou para pacientes que estavam anteriormente tomando tratamento combinado de ezetimiba e ácido bempedoico4.
– A niacina. Nos Estados Unidos, principalmente, a niacina (vitamina B3), sob a marca Niacor, é usada em certos casos de hipercolesterolemia. A niacina limita a capacidade do fígado de produzir LDL e VLDL. A maioria dos médicos recomenda-o apenas para pessoas que não podem tomar estatinas5.
– O ômega-3. Leia abaixo em Dicas.
Fitoterapia
Alho, aveia, psyllium, linhaça e gérmen de trigo são as ervas que podem ajudar a reduzir o colesterol ruim.
Parece que a aveia e psyllium, ricos em fibra alimentar, diminuem a absorção de colesterol ruim no intestino. Linho (linhaça), por sua vez, é rico em ácidos graxos poli-insaturados (ômega-3). No entanto, os estudos científicos não mostraram uma relação direta entre o consumo da linhaça e diminuição dos níveis de colesterol LDL.
No entanto, o diagnóstico e o tratamento médico são necessários. Estas são medidas adicionais. Além disso, é necessário haver um intervalo de pelo menos 2 horas entre tomar aveia ou psyllium e o uso de outras drogas. Para estes grãos podem também diminuir a absorção de medicamentos.O mate também tem um efeito interessante na luta contra o colesterol, especialmente contra LDL.
Ultimamente, surgiu um novo remédio natural usado para combater o colesterol alto: a levedura de arroz vermelho. Encontra-se sob a forma de cápsulas e atua reduzindo o colesterol total. Ao atingir o nível de colesterol desejado, o médico vai reduzir o número de cápsulas a serem tomadas. No entanto, não existem ainda nenhum estudo científico válido para a utilização desse produto fitoterápico em dislipidemia.
O consumo da levedura arroz vermelho não é, contudo, isento de efeitos colaterais. Alguns pacientes se queixaram de dores de cabeça, dores de estômago e dores musculares. Estas dores musculares são semelhantes às sentidas com o uso de estatinas.
Dicas
O excesso de colesterol pode estar associada a estilo de vida, e é por isso que algumas medidas podem ajudar a melhorar os níveis de colesterol, como:
– Alimentação saudável (frutas, legumes, grãos) com baixo teor de gordura saturada (gordura animal). O Consumo de nozes, amêndoas e avelãs melhora os níveis de colesterol bom. Esta conclusão surgiu de uma análise dos resultados preliminares de 25 estudos clínicos publicados em Maio de 2010.
– Concentre-se óleos com ácidos graxos insaturados que contenham ômega-3 e ômega-6, como o óleo de colza ou nozes ricas em ácidos graxos ômega, com um bom equilíbrio de ômega-6/ômega-3. O óleo de soja é também possível. Evitar o girassol que não contêm ômega-3 e é rico em ômega-6, que tomado em excesso é nocivo. Ele também está disponível em farmácias preparações à base em forma de ômega-3 suplemento dietético.
– Reduzir a ingestão de alimentos ricos em colesterol, como manteiga ou gema de ovo.
– Reduza o estresse (o estresse está fortemente relacionado com a elevação do colesterol).
– Reduzir ou parar de fumar.
– Monitore sua pressão arterial.
– Fazer atividade física regular de 30 minutos por dia. Há um aumento no HDL ou bom colesterol, em particular com a prática de esporte ou atividade de resistência (corrida, andar de bicicleta, a pé).
– Perder peso.
– Verifique a taxa de diabetes monitore os níveis de glicose.
– Tome a medicação regularmente, se você estiver em tratamento contra o colesterol.
Note que, por vezes, as causas são genéticas e que apesar de todas as medidas preventivas tomadas, o colesterol permanece elevado. A terapia medicamentosa por um médico é, portanto, necessária.
Redação:
Por Xavier Gruffat (farmacêutico)
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Atualização:
Este artigo foi modificado em 19.04.2024
Bibliografia e referências científicas:
- SANJEEV NANDA (M.D.), Mayo Clinic a-z Health Guide, WHAT YOU NEED TO KNOW ABOUT SIGNS, SYMPTOMS, DIAGNOSIS & TREATMENT, 2nd edition, Rochester, Mayo Clinic Press, 2023.
- Boletim informativo da Harvard Medical School, edição de outubro de 2022
- Artigo da Mayo Clinic datado de 15 de fevereiro de 2021, site acessado pelo Criasaude.com.br em 15 de fevereiro de 2021, link funcionando nesta data
- PHARMA – INFO©, jornal mensal publicado pela Associação de Farmacêuticos de Argóvia na Suíça (Aargauischer Apothekerverband), edição francesa de abril de 2022
- SANJEEV NANDA (M.D.), Mayo Clinic a-z Health Guide, WHAT YOU NEED TO KNOW ABOUT SIGNS, SYMPTOMS, DIAGNOSIS & TREATMENT, 2nd edition, Rochester, Mayo Clinic Press, 2023
